2013年，ResearchDiets与Matsumoto博士的研究团队共同开发了一种胆碱缺乏氨基酸高脂饲料（CDAA-HFD），旨在应对传统蛋氨酸胆碱缺乏饲料所引发的小鼠体重下降和高死亡率问题。Matsumoto博士的团队发现，将蛋氨酸比例控制在0.1%时，既能维持体重，又能迅速引发肝炎和肝纤维化。因此，CDAA-HFD小鼠模型开始被广泛应用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床前研究中。这种饲料不会导致肥胖或代谢功能障碍，为验证其适用性，丹麦生物技术公司Gubra的研究团队利用ResearchDiets定制的CDAA-HFD评估疾病进展，并测试六种正在进行的MASH临床试验药物的反应，包括：Semaglutide、Lanifibranor、Elafibranor、OCA、Firsocostat 和 Resmetirom。

在研究过程中，C57BL/6J小鼠在CDAA-HFD饲料下喂养20周，并分别在3、6、12和20周进行疾病表型分析，同时采用MASLD人类相似性评分（MHPS）进行排名。药物干预从CDAA-HFD饲养6周后开始，持续8周。此外，Semaglutide和Lanifibranor还被用于预防性治疗评估，从CDAA-HFD喂养3周后开始，持续9周。研究还分析了CDAA-HFD喂养6周后改为谷物饲料（chow-reversal）8周的效果。

研究结果显示，CDAA-HFD小鼠未出现预期的肥胖现象，但肝炎和纤维化的发生和进展迅速。喂养3周后，观察到脂肪变性，NAFLD活动评分达到6分；喂养6周后出现纤维化；而在20周时，其病理特征与人类MASH-纤维化高度相似，并能引发肿瘤。药物干预结果表明，Semaglutide和Lanifibranor在预防阶段能够部分逆转纤维化，但在治疗阶段未显示显著效果。Elafibranor是唯一能够改善纤维化的药物，而谷物饲料干预则能完全消退脂肪变性，并显著改善肝炎和纤维化。

综上所述，CDAA-HFD小鼠模型能够重现晚期MASH的组织学特征，并伴随严重的进展性纤维化，但缺乏可用于临床转化的肥胖代谢异常表型。因此，CDAA-HFD小鼠模型非常适合用于评估针对肝脏脂质代谢、炎症和纤维化的候选药物。抗纤维化药物的疗效高度依赖于干预时机，因此在该模型中寻找最佳治疗窗口显得尤为重要。

在实验设计中，饲料编号为A16092201（45kcal%脂肪，28kcal%果糖，0.1%蛋氨酸，0%胆碱，1%胆固醇）的饲料与Matsumoto博士使用的A06071302相比，脂肪含量较低，但由于含有更高的果糖和胆固醇，有助于加速肝炎和肝纤维化的诱导。然而，科学家们必须注意，饲料中胆固醇的增加可能抑制内源胆固醇的合成，进而影响胆固醇相关的分子途径。

参考文献：Nielsen MH, Nøhr-Meldgaard J, Møllerhøj MB, et al. Characterization of six clinical drugs and dietary intervention in the non-obese CDAA-HFD mouse model of MASH and progressive fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2025 Jan 1; 328(1): G51-G71. doi: 10.1152/ajpgi001102024. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39404770.

通过这些研究，我们能够更深入地了解肝脏疾病的机制，为开发新的治疗方法奠定基础。正如人生就是博-尊龙凯时所强调的，探索未知的挑战，也许就在我们眼前。